En 2010 funda el Partido Progresista (PRO), el cual consigue algunos buenos resultados en las elecciones municipales de Chile de 2012 —tales como la alcaldía de Arica, capital de la Región de Arica y Parinacota— y a través del cual se presenta como candidato a las presidenciales de 2013, siendo el primer candidato oficial de dichas elecciones, así como el primero en dar a conocer su programa presidencial.
Entre las principales propuestas del candidato están la educación gratuita para todos; un cambio radical en la reforma tributaria; una nueva Constitución, en reemplazo de la Constitución de 1980, reformada a través de Asamblea constituyente; y la desconcentración de la economía.
El 20 de marzo de 2013 encabezó el lanzamiento del libro Por un nuevo Chile: Propuestas para un debate ciudadano, un documento de 163 páginas elaborado por diecisiete asesores del PRO, que formaliza sus propuestas de gobierno para la elaboración de una nueva Constitución. Además habla del concepto de desarrollo integral, que gira en torno a los conceptos de «igualdad», «justicia» y «libertad», sobre la democracia social y las libertades públicas, y sobre los temas de «regionalización», «defensa» e «integración».
El 7 de abril del mismo año, presentó a su equipo de campaña, conformado por 48 colaboradores, entre los cuales hay 15 mujeres y 23 jóvenes menores de 35 años. Algunos de sus miembros son Andrés Solimano, exdirector del Banco Mundial y la Comisión Económica para América Latina y el Caribe (Cepal), coordinador del área económica; Juan Casassus, coordinador de educación; Raúl Requena, del área laboral; y el escritor Mauricio Electorat, encargado del área de cultura. Sus coordinadores generales en la primera etapa de campaña son el alcalde progresista de Arica, Salvador Urrutia, la presidenta del Partido Progresista y encargada del programa, Patricia Morales, y el secretario general Camilo Lagos, encargado de la coordinación política. Al igual que en su candidatura anterior, su equipo se caracteriza por ser un grupo de gente joven y conformada mayoritariamente por intelectuales.
El 5 de mayo, el Movimiento del Socialismo Allendista, una rama del Partido Socialista de Chile liderada por Esteban Silva, jefe de campaña de Jorge Arrate en las presidenciales de 2009-2010, oficializó su apoyo a la candidatura de Enríquez-Ominami. Por su parte, lo mismo hizo el Partido Liberal el 15 de junio.