Decide ser candidato a la presidencia de la República en los comicios de 2009-2010, consigue que sus partidarios envíen una carta a la dirección del Partido Socialista en la que piden la realización de elecciones primarias entre él y Eduardo Frei Ruiz-Tagle para dilucidar quién sería el candidato único de la Concertación, pero el PS se niega y establece que Frei es el candidato único del conglomerado oficialista.
Ante la negativa a celebrar primarias, el 12 de junio de 2009 Enríquez-Ominami formaliza su renuncia al PS para poder presentarse como candidato independiente, oficializando su candidatura el 10 de septiembre de ese año en el SERVEL.
Enríquez-Ominami —que obtuvo el apoyo de los partidos Humanista y Ecologista, así como también de los movimientos Amplio Social, SurDA, Red Progresista, Regionalista y por la Diversidad Sexual —, sacó el 20,13% de los votos, con lo que quedó en el tercer lugar: la segunda vuelta fue disputada entre Sebastián Piñera, que salió elegido presidente, y Eduardo Frei Ruiz-Tagle.